Вибір НПЗЗ для купування больового синдрому у хворих з ураженням опорно-рухового апарату

Вибір НПЗЗ для купування больового синдрому у хворих з ураженням опорно-рухового апарату

Сулік Р.В., к.м.н., доцент, Яворська А.В.

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ

Неспецифічний біль внаслідок ураження опорно-рухового апарату – одна з найбільш частих причин звернення за медичною допомогою і призначення медикаментозної терапії в сучасному світі. 20-45% населення земної кулі в різні періоди життя, частіше жінки і в старших вікових групах, потерпають від даної патології. Хронічний характер болю у випадку більшості дегенеративно-запальних захворювань опорно-рухового апарату (ускладнення остеохондрозу хребта, остеоартроз, ревматоїдний артрит, обмінний поліартрит та ін.) вимагає постійного адекватного купування больового синдрому. Хронічний больовий синдром є важливою причиною втрати працездатності і соціальної активності в сучасній популяції, а необхідність його лікування впродовж тривалого часу є тяжкою ношею для держави і суспільства. З нею пов’язані такі патологічні стани як депресія, порушення сну, розвиток і дестабілізація серцево-судинних захворювань. Хронічний біль, навіть якщо він не пов’язаний із прогресуванням соматичного захворювання, може бути додатковим фактором, що непрямо загрожує життю пацієнта старшої вікової групи з коморбідною патологією серцево-судинної системи. Так, K. Zhu і співавт. впродовж 5 років спостерігали 1484 жінок старше 70 років, що потерпали від болю в нижній частині спини, з-поміж яких 21,7% первинно і 26,9% на кінець періоду спостереження відчували щоденний біль. В підгрупі жінок, які відчували біль не менше 1 разу на день, відносний ризик смерті від кардіоваскулярних ускладнень виявився рівним 2,13 (1,35-3,34). Отримані дані надзвичайно важливі, адже багато хворих старшої вікової групи, що відчувають хронічний біль, потерпають від супутньої патології серцево-судинної системи. Так, аналіз частоти коморбідних захворювань у 15000 жителів США у віці 65 років і старше, що хворіють на остеоартроз, показав, що у 80% з них є артеріальна гіпертензія, у 31,3% – цукровий діабет, в 38,0% – ознаки серцевої недостатності, в 16,9% – ішемічна хвороба серця, а у 17,3% – цереброваскулярні порушення.

Застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) у лікарській практиці обмежується рядом факторів, до яких відносяться:

  • вік старше 65 років;
  • наявність патології кишково-шлункового тракту (ШКТ) в анамнезі;
  • наявність супутньої патології;
  • прийом високих доз НПЗЗ або ж кількох препаратів одночасно;
  • необхідність супутнього лікування;
  • тривале лікування

У випадку гострих вертеброгенних синдромів чи реактивних артритів у молодих осіб без супутньої патології вибір НПЗЗ не представляє особливих труднощів і може варіювати в межах від препаратів з помірною селективністю до високоселективних інгібіторів ЦОГ-2. Водночас, у осіб старших вікових груп з хронічним дегенеративно-дистрофічним ураженням опорно-рухового апарату з огляду на супутню патологію,  необхідність тривалого і ефективного купування больового синдрому питання вибору препарату є неоднозначним.

Класифікація НПЗЗ по ступеню селективності

НПЗЗ є групою лікарських засобів, які широко застосовуються в клінічній практиці, причому більшість з них можна придбати без рецепта. Понад тридцять мільйонів людей у світі щодня приймають НПЗЗ, причому 40% цих пацієнтів мають вік старше 60 років. Велика «популярність» НПЗЗ пояснюється тим, що вони мають протизапальну, аналгетичну і жарознижувальну дію, приносять полегшення хворим з відповідними симптомами (запалення, біль, лихоманка), які відзначаються при великій кількості патологій.

За останні 30 років кількість НПЗЗ значно зросла і в даний час налічує понад 100  препаратів, що різняться за особливостями дії і застосування (табл. №1).

Табл. № 1

Класифікація НПЗЗ по селективності у відношенні різних форм циклооксигенази (Drugs Therapy Perspectives, 2000, з доповненнями)

Ступінь селективності Препарати
Виражена по відношенню до ЦОГ-1 Аспірин, індометацин, кетопрофен, піроксикам, суліндак
Помірна по відношенню до ЦОГ-1 Діклофенак, ібупрофен, напроксен та ін.
Однакове інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 Лорноксикам
Помірна по відношенню до ЦОГ-2 Етодолак, мелоксикам, німесулід, набуметон
Виражена по відношенню до ЦОГ-2 Целекоксиб, рофекоксиб

Шлунково-кишкові ускладнення в терапії НПЗЗ

Смертельні випадки, в результаті НПЗЗ-пов’язаних шлунково-кишкових ускладнень займають 15-ту найчастішу причину смерті в Сполучених Штатах [13]. Ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ВВШКТ), симптоматичні або
ускладнені виразки, виникають у 1 з 20 осіб, що приймають НПЗЗ і у 1 з 7 літніх осіб, які приймають НПЗЗ [9].

Дані Department of Veterans Affairs показали, що 43,0% ветеранів, яким виписували НПЗЗ, мали високий ризик ураження ВВШКТ, і серед них пацієнти 65 років або старше складали підгрупу з найбільшим ризиком (87,1%) [4].

Багато спостережень відзначили збільшення ризику ураження ВВШКТ від 2- до 4-кратного, пов’язане з одночасним призначенням НПЗЗ і низької дози (н.д.) ацитилсаліцилової кислоти (АСК). Так, щорічний рівень госпіталізації внаслідок ускладнень з боку  ВВШКТ, пов’язаний з використанням НПЗЗ у осіб, що постійно приймають низьку дозу AСК в Скандинавії  складає  1,4%, проти 0,6% при ізольованому прийомі низької дози AСК. Оцінка відносного ризику ускладнень ВВШКТ для НПЗЗ плюс AСК в порівнянні з лише АСК коливається від 3,8 (95%-ий довірчий інтервал (ДІ): 1,8 – 7,8) [14] до 5,6 (95%-ий ДІ: 4,4 – 7,0) [6, 23].
Менше впливають на ШКТ препарати для парентерального і ректального ведення, значно менше – препарати для місцевого застосування. Для запобігання виникнення серйозних ускладнень, в тому числі шлунково-кишкових кровотеч, при прийомі НПЗЗ лікарю рекомендують звертати увагу на основні фактори ризику (табл. №2).

Табл. № 2

Фактори ризику шлунково-кишкових кровотеч при прийомі НПЗЗ

Індивідуальні фактори ризику § Вік старше 60 років.
§ Виразкова хвороба або шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі.
§ Наявність інфекції H. Pylori.
Фактори ризику, повязані з прийомом препарату § Прийом відносно небезпечних препаратів.
§ Високі дози НПЗЗ.
§ Одночасний прийом антикоагулянтів.
§ Одночасний прийом кортикостероїдів.
Можливі фактори ризику § Тривалий прийом НПЗЗ.
§ Жіноча стать.
§ Серцево-судинна патологія.
§ Наявність в анамнезі ревматичного артриту.
§ Паління, зловживання алкоголем.

Оскільки НПЗЗ призначаються перш за все для протизапальної терапії, селективно блокуючи ЦОГ-2 і практично не діючи на ЦОГ-1, результат повинен привести до ефективного полегшення болю при мінімальній    шлунково-кишкової токсичності. Це поняття, назване “ЦОГ-2 гіпотезою”, заперечується даними досліджень на тваринах. Так, селективне інгібування або ЦОГ-1 або ЦОГ-2 було не в змозі викликати шлункового пошкодження, інгібування ж обох ізоформ ЦОГ одночасно призводило до шлункового виразкоутворення [18]. Таким чином, пояснення зменшення шлунково-кишкових ускладнень для специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов’язано з браком подвійного інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2, а не лише ЦОГ-1.

В даній ситуації прийом кардіопротекторної дози АСК (інгібітор ЦОГ-1 в низькій дозі (тобто, 325 мг або менше)) і високоселективного інгібітора ЦОГ-2 створює ризик виразки. Високий відсоток людей, яким потрібна кардіопротекторна доза АСК, мають хронічний біль і отримують звичайний НПЗЗ або ЦОГ-2 високоселективний НПЗЗ (коксиб). Огляд, який піддав сумніву тривале використання коксибів, повідомив, що більше 50% осіб, які його приймали, також приймали AСК [10]. Окрім того, так як коксиби були оголошені як найбільш безпечні у відношенні шлунково-кишкових ускладнень в порівнянні з традиційними НПЗЗ, клініцистами  і дотепер часто недооцінюється можлива втрата цієї переваги безпеки, коли інгібітори ЦОГ-2 поєднуються з АСК [6,7].

Численні ендоскопічні дослідження вказують на те, що шлунково-кишкова токсичність коксибів плюс AСК є наслідком сумісної дії препаратів, призводячи до ризику ендоскопічно підтвердженого формування виразки, як і у випадку прийому неселективних НПЗЗ [16, 22].

Таким чином, вибір протизапального препарату у пацієнтів з супутньою патологією шлунково-кишкового тракту і ризиком серцево-судинних ускладнень повинен  схилятись в бік препаратів з помірною селективністю (мелоксікам, етодолак та ін.) [15]. У випадку ж ізольованого ризику шлунково-кишкових ускладнень ефективними себе показали препарати як з помірною так і з високою селективністю.

Нирки

Нефротоксичність є другою за значимістю групою небажаних реакцій НПЗЗ. До факторів ризику нефротоксичності відносять: вік старше 65 років, цироз печінки, ниркова патологія в анамнезі, зниження об’єму циркулюючої крові, тривалий прийом НПЗЗ, супутній прийом діуретиків.

Виявлено два основні механізми негативного впливу НПЗЗ на нирки:

а) шляхом блокади синтезу ПГ-Е2 і простацикліну в нирках НПЗЗ викликають звуження судин і погіршення ниркового кровотоку. Це веде до розвитку ішемічних змін у нирках, зниження клубочкової фільтрації та обсягу діурезу. У результаті можуть відбуватися порушення водно-електролітного обміну: затримка води, набряки, гіпернатріємія, гіперкаліємія, зростання рівня креатиніну в сироватці, підвищення артеріального тиску. Найбільш вираженим впливом на нирковий кровообіг володіють індометацин і фенілбутазон;

б) НПЗЗ можуть мати прямий вплив на паренхіму нирок, викликаючи інтерстиціальний нефрит (так звана “анальгетична нефропатія”). Можливе серйозне ураження нирок аж до розвитку важкої ниркової недостатності. Описано розвиток гострої ниркової недостатності при використанні НПЗЗ як наслідок гострого алергічного інтерстиціального нефриту. Так, при спостереженні 183446 випадків гострої ниркової недостатності у пацієнтів старше 65 років, що приймали НПЗЗ у США в порівнянні з целекоксибом виявили низький ризик даного ускладнення при прийомі диклофенаку, мелоксикаму, вальдекоксибу, напроксену. У разі прийому рофекоксибу, індометацину, ібопруфену ризик розвитку гострої ниркової недостатності значно збільшувався [19].

НПЗЗ та гепатотоксичність.

Гепатотоксичність при лікуванні НПЗЗ – явище відносно рідкісне – 1-24 випадків на 100 тис. пролікованих пацієнтів. Тим не менше значна частина випадків НПЗЗ-індукованої гепатотоксичності відноситься до важких, що вимагає пересадки печінки. Клінічно ураження печінки внаслідок лікування нестероїдними протизапальними засобами може проявлятися гострим гепатитом, хронічним активним гепатитом і гострою фульмінантною печінковою недостатністю. Прогностично несприятливою ознакою є жовтяниця: летальність таких хворих становить 26%. Побічні ефекти з боку печінки найчастіше розвиваються при лікуванні диклофенаком, німесулідом та рофекоксибом, в той час як мелоксикам та целекоксиб показали себе як найбільш безпечні в цьому відношенні препарати. У 1995 р. Управління по контролю за якістю продуктів і ліків США (Food and Drug Administration – FDA) представило дані по 180 випадках важких гепатотоксичних реакцій, пов’язаних з диклофенаком [8]. З тих пір як препарати німесуліду вперше отримали дозвіл на маркетинг в 1995 році, надійшло 53 повідомлення про побічні реакції з боку печінки, серед них 9 – про випадки печінкової недостатності; 6 були отримані з Національного центру трансплантації печінки. 3 випадки закінчилися летальним результатом. І якщо диклофенак є препаратом з прогнозованою дозозалежною дією, побічні явища якого можна контролювати з допомогою моніторингу трансаміназ, що нормалізуються після припинення прийому препарату, то при призначенні німесуліду в 5-6 разів частіше, ніж при прийомі диклофенаку, розвивається гепатотоксичність. Вже з 1-ї таблетки німесуліду можуть розвинутися фульмінантна печінкова недостатність і подальша печінкова кома. Відносний ризик гепатотоксичності на фоні прийому німесуліду становить 39% [3]. Слід пам’ятати, що гепатотоксичність може проявитися в будь-який період на тлі НПЗЗ-терапії, проте частіше вона розвивається в перші 6-24 тижнів лікування. В зв’язку із цим необхідно контролювати рівень трансаміназ перед початком НПЗЗ-терапії, через 1 тиждень і через 1 міс (або кожен місяць) такої терапії.

Вплив НПЗЗ на хрящ

На сьогодні не має жодного рандомізованого контрольованого дослідження НПЗЗ на предмет їх впливу на хрящову тканину. Однак в літературі зустрічаються дані окремих авторів, що досліджували цю проблематику. Хоча НПЗЗ беззаперечно полегшують біль та покращують рухливість суглобів пацієнтів, що страждають від артритів, використання цих ліків може шкідливо вплинути на зв’язки, оскільки ефективне зняття болю може призвести до надмірного навантаження враженої зв’язки. Крім того, дослідження ex vivo та in vivo показали, що деякі НПЗП пригнічують синтез хрящових протеогліканів (індометацин, напроксен, піроксикам, парацетамол), а інші – ні (діклофенак, німесулід, ібупрофен) [1,2]. Така різниця у дії НПЗЗ на хрящовий метаболізм найчастіше стосується клінічної практики, оскільки будь-які ліки, які пригнічують синтез протеоглікану та знижують здатність хондроциту відновлювати пошкоджений позаклітковий матрикс, можуть прискорити розвиток порушень хрящової тканини. Не дивлячись на певну фрагментарність знань щодо  можливого впливу НПЗЗ на метаболізм суглобного хряща, в літературі останніх років з кожним роком з’являється все більше публікацій де вказується на позитивний вплив мелоксікаму і ацеклофенаку на хрящ [2, 20] .

Серцево-судинна система і НПЗЗ

Останнім часом широко обговорюється питання безпеки застосування різних НПЗЗ при захворюваннях серцево-судинної системи.

Відомо, що судинний гемостаз визначається балансом між тромбоксаном А2 (синтезується в тромбоцитах за участю ЦОГ-1, підсилює агрегацію тромбоцитів) і простацикліном (синтезується за участю ЦОГ-2 в ендотелії судин, розширює судини, зменшує агрегацію тромбоцитів). При селективній блокаді ЦОГ-2 відносно збільшується кількість тромбоксану, що може призводити до збільшення ризику тромбоутворення. В даний час існують різні точки зору в відношенні безпеки клінічного застосування селективних ЦОГ-2-інгібіторів. Так, в дослідженні APPROVE було відзначено підвищення ризику кардіоваскулярних ускладнень при використанні рофекоксибу, однак вони виникали через 18 місяців щоденного прийому лікарського препарату [12]. У дослідженні VIGOR була продемонстрована більш висока частота випадків інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримували рофекоксиб, у порівнянні з напроксеном [11, 21].

У відношенні кардіотоксичності різних НПЗЗ на сьогодні є неоднозначні дані, що обумовлено різними висновками експертів FDA і Комітету по лікарським засобам для людей (Committee for Medicinal Products for Human Use – EMA). Згідно висновків FDA застосування селективних і неселективних інгібіторів ЦОГ-2 не має достовірної різниці в негативній дії на серцево-судинну систему. На думку експертів EMЕA, прийом селективних інгібіторів ЦОГ-2 супроводжується дещо більшим ризиком тромбоутворення і ураження серцево-судинної системи в порівнянні з традиційними НПЗЗ.

Так, в 2005 році ЕМЕА рекомендував наступні протипоказання і запобіжні заходи при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2:

  • згідно протипоказань до застосування специфічних інгібіторів ЦОГ-2 препарати цієї групи не слід використовувати у пацієнтів з встановленою ішемічною хворобою серця та/або цереброваскулярними захворюваннями (перенесений інсульт), а також у пацієнтів із захворюваннями периферичних артерій;
  • лікарям слід дотримуватися обережності при призначенні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 пацієнтам з факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, такими як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет і куріння;
  • враховуючи зв’язок між ступенем кардіоваскулярного ризику і тривалістю курсу лікування специфічними інгібіторами ЦОГ-2, рекомендується призначати ці препарати в найнижчій ефективній дозі та максимально коротким курсом.

FDA рекомендувало внести застереження в інструкції щодо можливого підвищеного ризику серцево-судинних ускладнень при прийомі всіх НПЗЗ. Також,  було  запропоновано застосовувати ці препарати в найнижчій ефективній дозі і як можна більш короткими по тривалості курсами.

24 жовтня 2006 EMЕA зробило висновок про позитивне співвідношення користь/ризик для неселективних НПЗЗ і повідомило наступне: «Не можна виключити, що застосування неселективних НПЗЗ пов’язане з невеликим збільшенням абсолютного ризику тромботичних подій, особливо при застосуванні у високих дозах і для тривалого лікування».

Як зазначено в офіційній заяві Американської асоціації серця (American Heart Association – AHA) від 26 лютого 2007 року, НПЗЗ (за виключенням АСК) підвищують ризик інфаркту та інсульту. Як зазначив Елліот Антман, головний автор доповненого керівництва AHA по застосуванню НПЗЗ, при лікуванні хронічного больового синдрому у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або підвищеним ризиком їх розвитку до селективних інгібіторів ЦОГ-2 слід звертатися в останню чергу. У згаданій заяві AHA йшлося про те, що традиційні НПЗЗ диклофенак і ібупрофен, можливо, також підвищують відносний ризик серцево-судинних захворювань.

На сьогодні вчені прийшли до висновку, що препарати даної групи не потрібно призначати пацієнтам, які отримують антитромбоцитарну терапію АСК, так як в клінічних дослідженнях встановлено підвищення ризику розвитку серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань (інфаркт міокарда і інсульт) на фоні одночасного прийому НПЗЗ внаслідок властивості останніх пригнічувати антитромбоцитарний ефект АСК. Оптимальним в даному випадку було б призначення мелоксикаму. При популяційному дослідженні його прийому 60437 пацієнтами у Великобританії, Канаді і США виявлено значно нижчий рівень ризику розвитку інсультів і інфаркту міокарду в порівнянні з целекоксибом, рофікоксибом, диклофенаком [14].

Висновки

Таким чином, тактика лікаря у призначенні НПЗЗ у кожному окремому випадку повинна враховувати всі фактори ризику шлунково-кишкових і серцево-судинних ускладнень, зважати на можливу токсичну дію на нирки і печінку окремих препаратів.  Вигідно в даному аспекті вирізняються препарати з помірною селективністю до ЦОГ-2.  На відміну від високоселективних інгібіторів ЦОГ-2 вони не повністю подавляють  ЦОГ-2-залежний синтез простациклінів ендотелієм судин, мають непоганий протизапальний і знеболюючий ефекти, не чинять одночасної повної блокади ЦОГ-1,2 при прийомі в комбінації з АСК, що досить важливо, зважаючи на високу частоту комбінованої супутньої патології (табл.№3). Разом із цим, помірно селективні інгібітори ЦОГ-2 однаково безпечні в порівнянні з високоселективними (коксибами) у разі ізольованого ризику виникнення шлунково-кишкових ускладнень і мають перевагу перед останніми у випадку виявлення у пацієнта факторів ризику серцево-судинних ускладнень.

Даний факт знайшов відображення в дослідженні Improve (рис. №1). Предметом дослідження були 1300 пацієнтів з деформуючим остеоартрозом, котрі впродовж 6 міс приймали НПЗЗ різних класів. Найбільший відсоток пацієнтів, які мали достатній терапевтичний ефект і найменше ускладнень з боку інших органів і систем приймали  помірно селективний інгібітор ЦОГ-2 – мелоксикам. Отже, розвиток НПЗЗ на сьогодні  пережив еру нарощування селективності до ЦОГ-2 як беззаперечного вектору еволюції даного класу препаратів і націлений на пошук балансу між ефективністю клінічного ефекту і мінімізацією небажаних побічних явищ.

Табл. № 3

Стратегія лікування НПЗЗ і профілактика серцево-судинних і шлунково-кишкових ускладнень (C. Baigent «COX-2 Selective inhibitors and Cardiovacular Disease». Lisbon, June 2003 з доповненнями)

Ризик серцево-судинної патології Ризик серйозних ускладнень верхніх відділів кишково-шлункового тракту
Низький ризик <0,2%/г Помірний 0,2-0,5%/г Високий >0,5%/г
Низький <1%/г НПЗЗ інгібітори ЦОГ-2 інгібітори ЦОГ-2 + інгібітори протонної помпи
Помірний 1-3%/г НПЗЗ або інгібітори ЦОГ-2 помірної селективності + н.д. АСК інгібітори ЦОГ-2  помірної селективності + н.д. АСК + інгібітори  протонної помпи інгібітори ЦОГ-2  помірної селективності + н.д. АСК + інгібітори протонної помпи
Високий >3%/г НПЗЗ або інгібітори ЦОГ-2 помірної селективності + н.д. АСК інгібітори ЦОГ-2  помірної селективності + н.д. АСК + інгібітори  протонної помпи інгібітори ЦОГ-2  помірної селективності + н.д.  АСК + інгібітори  протонної помпи
Вибір НПЗЗ для купування больового синдрому у хворих з ураженням опорно-рухового апарату

Рис. 1. Кількість пацієнтів з деформуючим остеоартрозом, які мали позитивний ефект від лікування впродовж 6 міс, n=1300 (Дослідження Improve. Gagnier R, EULAR 2001)

Добавить комментарий